Sir Francis Drake se během svých cest setkal s různými indiánskými kmeny, včetně lidí Miwok, Patwin a Pomo v Kalifornii, stejně jako lidí Yurok a Tolowa na pobřeží Oregonu. S některými z těchto skupin navázal přátelské vztahy, zapojoval se do obchodních a kulturních výměn a zároveň se zapojoval do konfliktů s jinými.
Španělští průzkumníci
Drake se během své plavby setkal s několika španělskými průzkumníky, včetně Juana de Fuca, který se před několika lety plavil podél pacifického pobřeží Severní Ameriky. Drake také zajal španělské lodě a zmocnil se jejich nákladu, což vedlo k napětí a konfliktům mezi ním a španělskými úřady v regionu.
Piráti a lupiči
Drake operoval jako lupič, oprávněný anglickou korunou útočit na španělské lodě a osady v Americe. Během svých cest narazil na další anglické a francouzské piráty a lupiče, z nichž někteří se k jeho výpravám přidali. Tito jedinci často sdíleli informace, zdroje a strategie pro úspěšné nájezdy a drancování.
Vzbouřenci
Při své plavbě čelil Drake vzpouře, kterou vedl Thomas Doughty, vysoký důstojník expedice. Doughty a jeho příznivci nesouhlasili s Drakeovým vedením a zpochybňovali jeho autoritu. Drake nechal Doughtyho soudit a popravit, čímž prokázal své pevné odhodlání a odhodlání udržet si kontrolu nad svou posádkou.
Průzkumníci a dobrodruzi
Drakeovy cesty ho také přivedly do kontaktu s dalšími průzkumníky a dobrodruhy své doby, včetně portugalského mořeplavce Ferdinanda Magellana, který předtím obeplul zeměkouli. Tyto interakce umožnily Drakeovi učit se ze zkušeností a znalostí ostatních a přispěly k jeho vlastní úspěšné expedici.