Poté, co během svého pozdního dospívání vystupoval v několika pirátských rádiích, podepsal Green v roce 2006 nahrávací smlouvu s The Beats a vydal svůj debutový mixtape, Lecture #1. Do hlavního proudu se dostal poté, co podpořil Lily Allen na jejím koncertním turné v roce 2008.
Své debutové album Alive Till I'm Dead vydal 19. července 2010, které debutovalo na druhém místě britského žebříčku alb. Album bylo certifikováno jako zlato britským fonografickým průmyslem. Greenovo druhé album At Your Inconvenience vyšlo 25. října 2011 a také se dostalo na druhé místo ve Spojeném království. Album bylo také certifikováno zlatem BPI.
Greenovo třetí album Growing Up in Public vyšlo 2. září 2013 a debutovalo na třetím místě britského žebříčku alb. Album bylo certifikováno jako stříbro od BPI. V roce 2015 Green vydal své čtvrté album The System Is Over. Album vyvrcholilo na 20. místě britského žebříčku alb.
Kromě své hudební kariéry se Green objevil také jako trenér v televizní show BBC The Voice UK a jako moderátor v reality show ITV2 Take Me Out. Napsal také knihu Profesor Green:Lucky.
V roce 2022 Green prozradil, že mu byla diagnostikována ADHD a OCD a že mnoho let bojoval se svým duševním zdravím. Otevřeně hovořil o svých zkušenostech ve snaze zvýšit povědomí o problémech duševního zdraví a pomoci ostatním, kteří mohou mít problémy.
Green se také podílel na několika charitativních akcích. Je velvyslancem charitativní organizace pro duševní zdraví CALM (Campaign Against Living Miserably) a spolupracoval také s charitativními organizacemi Oxfam a Save the Children.