Mississippi je rodištěm blues, hudebního žánru, který vznikl v afroamerických komunitách na hlubokém jihu Spojených států. Pro blues je charakteristické použití specifických akordových postupů, improvizace a textů, které často vyjadřují osobní těžkosti a sociální komentáře. Mississippi produkovala některé z nejvlivnějších bluesových hudebníků v historii, včetně B. B. Kinga, Roberta Johnsona a Muddy Waterse. Blues má také významný dopad na další hudební žánry, jako je jazz, rock and roll a hip hop.