Většinu své kariéry strávil v Juventusu, kde vyhrál osm titulů Serie A, čtyři tituly Coppa Italia a tři tituly Supercoppa Italiana. Úspěšná kouzla měl také s německým Wolfsburgem a italským Palermem.
Na mezinárodní úrovni reprezentoval Barzagli Itálii 73krát a vstřelil jeden gól. Byl součástí italského týmu, který vyhrál mistrovství světa ve fotbale 2006, a také reprezentoval svou zemi na mistrovství Evropy 2012 a mistrovství světa ve fotbale 2014.
Poté, co odešel z hraní v roce 2019, Barzagli začal pracovat jako učenec pro italskou televizi. Je také držitelem UEFA Pro License a projevil zájem o trénování v budoucnu.