Narodil se jako Robert John Wagner, Jr. v Cincinnati, Ohio. Jeho rodiče byli Robert John Wagner, Sr., obchodní cestující pro farmaceutickou společnost, a Helen (rozená Hohman) Wagner, která byla úřednicí v pekárně. Měl mladší sestru Mary Wagnerovou a mladšího bratra Williama Johna Wagnera.
Wagnerova rodina se přestěhovala do Los Angeles, když bylo Bobovi 12. S herectvím začal v 16 letech, když ho objevil hledač talentů při hraní ve středoškolské hře. Podepsal smlouvu s agenturou William Morris a začal se objevovat v malých rolích ve filmech a televizních pořadech.
Wagnerův velký zlom nastal v roce 1951, kdy byl obsazen do hlavní role ve filmu „S písní v srdci“. Poté hrál v řadě úspěšných filmů, včetně „Stars and Stripes Forever“ (1952), „The Band Wagon“ (1953), „The Eddie Cantor Story“ (1953) a „Deep in My Heart“ ( 1954).
Wagnerova televizní kariéra začala na počátku 50. let, kdy se objevil v epizodách takových pořadů jako „Lux Video Theatre“ a „The Colgate Comedy Hour“. Měl svůj vlastní televizní seriál „It's Always Jan“ (1955–1956) a také hrál v sitcomech „The Bob Wagner Show“ (1957–1958) a „The Robert Wagner Show“ (1958–1959).
V 60. letech se Wagner nadále objevoval ve filmech a televizních pořadech. Hrál ve filmech jako "Sink the Bismarck!" (1960), "Nejdelší den" (1962), "Velký závod" (1965) a "Harper" (1966). Měl také periodickou roli v televizním seriálu „The Saint“ (1962–1969).
V 70. letech začala Wagnerova kariéra upadat. Objevil se v méně filmech a televizních pořadech a často musel hrát vedlejší role. Hrál však v úspěšných minisériích "Masada" (1981) a "Sins of the Father" (1984).
V 80. letech se Wagnerova kariéra vrátila zpět. Hrál v úspěšných televizních seriálech „Hart to Hart“ (1979–1984) a „Strašák a paní Kingová“ (1983–1987). Objevil se také v řadě úspěšných filmů, včetně "Ice Station Zebra" (1968), "The Towering Inferno" (1974) a "The Pink Panther Strikes Again" (1976).
V 90. letech se Wagner nadále objevoval ve filmech a televizních pořadech. Hrál ve filmech jako "Dragonfly" (2002) a "Austin Powers in Goldmember" (2002). Měl také opakující se roli v televizním seriálu „Monk“ (2002–2009).
Wagnerovo poslední filmové představení bylo ve filmu z roku 2008 „Druhá šance“. Zemřel na zápal plic 18. března 2008.
Wagner byl třikrát ženatý. Poprvé byl ženatý s herečkou Natalie Wood v letech 1957 až 1962. Měli spolu jednu dceru, Natashu Gregson Wagner. Poté byl v letech 1963 až 1970 ženatý s herečkou Marion Marshallovou. Měli spolu dvě děti, Katie Wagner a Joshuu Wagnera. Od roku 1990 až do své smrti v roce 2008 byl nakonec ženatý s herečkou Jill St.
Wagner byl úspěšný herec s kariérou, která trvala přes šest desetiletí. Hrál ve více než 100 filmech a televizních pořadech a v Hollywoodu byl milovanou postavou.