* Irokézská konfederace: Tato mocná aliance indiánských kmenů sídlících v oblasti Velkých jezer představovala neustálou hrozbu pro francouzské osady a obchodní cesty s kožešinami. Irokézové byli spojenci s Brity a Holanďany, kteří jim poskytli zbraně a zásoby.
* Britové: Anglie a Francie byly zapojeny do dlouhodobého soupeření o kontrolu nad Severní Amerikou. Tato rivalita zesílila v době La Salle, kdy obě země soupeřily o dominanci v obchodu s kožešinami a kontrolu klíčových vodních cest.
* Nizozemci: I když nebyli tak mocní jako Britové, Holanďané měli významnou přítomnost v Severní Americe, především v údolí řeky Hudson. Soutěžili s Francouzi o kontrolu nad obchodem s kožešinami a strategická místa.
* Španělsko: Francie a Španělsko byly také soupeři o kontrolu nad Severní Amerikou. Střetli se o území na Floridě, v Louisianě a v údolí řeky Mississippi.
Je důležité si připomenout, že La Salleovy průzkumy a expedice byly primárně zaměřeny na rozšíření francouzského vlivu v Severní Americe, což z něj udělalo cíl těchto soupeřících mocností. Čelil mnoha výzvám od Irokézů, Britů a Španělů.
Například pevnost St. Louis v La Salle (postavená poblíž dnešního Starved Rock State Park v Illinois) byla napadena a zničena Irokézy. I když nebyl přímo zapojen do velkých bitev proti Britům nebo Španělům, jeho práce přispěla k rostoucímu napětí mezi Francií a jejími soupeři.