Hlavní antagonisté:
* Magneto: Nejikoničtější padouch X-Men Magneto je mocný mutant se schopností manipulovat s magnetismem. Věří, že mutanti jsou nadřazeni lidem a měli by vládnout světu, přičemž se často střetávají se snem profesora X o mírovém soužití.
* Apokalypsa: Apocalypse, mocný starověký mutant se schopností absorbovat síly druhých, se snaží očistit svět a vytvořit nový řád se sebou samým jako jeho vládcem.
* Sabertooth: Divoký a brutální mutant s vylepšenými smysly, nadlidskou silou a regeneračními schopnostmi, Sabertooth je neúnavný predátor a zapřisáhlý nepřítel Wolverina.
* Mystique: Mystique, mistryně tvarového posunu a podvodu, je zkušená špiónka a vrah, která často operuje ve stínu. Má složitý vztah s X-Meny, někdy se chová jako spojenec a jindy jako nelítostný nepřítel.
* Bratrstvo mutantů: Skupina mutantů vedená Magnetem, který věří, že nepřátelé jsou lidé a mutanti musí vládnout. Tato skupina zahrnovala řadu členů v průběhu let, včetně Toad, Pyro a Blob.
Další význační protivníci:
* Pan Zlověstný: Brilantní, ale nemilosrdný genetik posedlý manipulací s evolucí mutantů.
* Obříček: Nezastavitelná síla přírody s nesmírnou silou a nezranitelností.
* The Sentinels: Výkonní roboti navržení k lovu a ničení mutantů.
* The Hellfire Club: Exkluzivní a mocná organizace, která se snaží ovládat mutantní síly pro své vlastní účely.
* William Stryker: Vojenský vůdce, který věří, že mutanti jsou hrozbou pro lidstvo a snaží se je odstranit.
Organizace:
* AIM (pokročilá mechanika nápadů): Vědecká organizace, která často fušuje do nebezpečných technologií a při několika příležitostech se střetla s X-Meny.
* Hydra: Globální teroristická organizace s historií snahy ovládnout mutantní síly.
* Čističky: Fanatická skupina lidí, kteří věří, že mutanti jsou mor na světě.
Je důležité poznamenat, že X-Men během své dlouhé historie čelili mnoha dalším protivníkům, ale toto jsou jedni z nejpozoruhodnějších a opakujících se nepřátel. Nepřátelé X-Men odrážejí složitá témata předsudků, strachu a boje za rovnost, která jsou protkána celou franšízou.