Desmond se narodil v San Franciscu v Kalifornii a na klarinet začal hrát ve 13 letech. Na saxofon přešel na střední škole a hrál v několika kapelách, než se v roce 1951 připojil k Brubeckově kvartetu.
S Brubeckovým kvartetem Desmond nahrál některá z nejpopulárnějších a nejúspěšnějších jazzových alb 50. a 60. let, včetně „Time Out“ (1959), které obsahovalo Desmondovu skladbu „Take Five“.
Desmond opustil Brubeck Quartet v roce 1967 a před svou smrtí v roce 1977 nahrál několik alb jako vůdce.
Desmond byl známý svým chladným a nenápadným herním stylem, který byl často přirovnáván k stylu Stana Getze. Byl také nadaným skladatelem a napsal mnoho z nejpopulárnějších písní Brubeckova kvarteta, včetně „Take Five“, „Blue Rondo a la Turk“ a „Unsquare Dance“.
Desmond byl uveden do Down Beat Jazz Hall of Fame v roce 1991.