Annable se narodil a vyrostl v Suffern, New York. Navštěvoval Suffern High School, kde hrál basketbal a baseball. Poté navštěvoval Cornell University, kde se specializoval na angličtinu a byl členem mužského basketbalového týmu Cornell Big Red. Po absolvování vysoké školy se Annable přestěhovala do Los Angeles, aby se věnovala herecké kariéře.
Annable debutoval v televizi v roce 2002 s hostující hlavní rolí v sitcomu Reba. Poté měl v letech 2002 až 2003 opakovanou roli v telenovele All My Children. V roce 2004 získal Annable svou průlomovou roli Justina Walkera v dramatu ABC Brothers &Sisters. Přehlídka byla kritickým a komerčním úspěchem a běžela pět sezón.
Poté, co Brothers &Sisters skončili, měla Annable hlavní role v krátkotrvajícím komediálním dramatu What About Brian a dramatu Red Band Society. Objevil se také ve filmech Little Black Book (2004), The Prince and Me (2004), Fired Up! (2009) a Zabijte Katie Malone (2010).
Annable je ženatý s herečkou Odette Annable. Pár má jedno dítě, dceru narozenou v roce 2015.