Johnny Depp jako kapitán Jack Sparrow:Depp si zopakuje svou ikonickou roli vtipného, mazaného a charismatického piráta Jacka Sparrowa, který se vydává na nové dobrodružství, aby našel legendární Fontánu mládí.
Penelope Cruz jako Angelica Teach:Cruz ztvárňuje Angelicu, krásnou a nebezpečnou pirátku, která se zkříží s Jackem Sparrowem. Ukázalo se, že je dcerou notoricky známého piráta Blackbearda.
Ian McShane jako Blackbeard:McShane hraje kapitána Edwarda Teache, také známého jako Blackbeard, jednoho z nejhrozivějších a nejobávanějších pirátů všech dob. Je hlavním antagonistou filmu a hledá Fontánu mládí, aby dosáhl nesmrtelnosti.
Geoffrey Rush jako kapitán Hector Barbossa:Rush se vrací jako Hector Barbossa, bývalý pirátský kapitán, který se stal lupičem. Připojí se k pátrání Jacka Sparrowa za Fontánou mládí a hledá vykoupení za své minulé prohřešky.
Kevin McNally jako Joshamee Gibbs:McNally si zopakuje svou roli Joshamee Gibbse, věrného prvního důstojníka a důvěrníka Jacka Sparrowa. Doprovází Sparrowa na jeho cestě za Pramenem mládí.
Sam Claflin jako Philip Swift:Claflin představuje Philipa Swifta, mladého misionáře a kartografa, který spojí své síly s Jackem Sparrowem. Hledá Pramen mládí, aby vyléčil otcovu nemoc.
Àstrid Bergès-Frisbey jako Syrena:Bergès-Frisbey hraje Syrenu, tajemnou mořskou pannu, která se zaplete do dobrodružství Jacka Sparrowa. Má cenné znalosti o Fontáně mládí.
Richard Griffiths jako král Jiří II.:Griffiths se objevuje jako král Jiří II. Velké Británie, který vysílá námořní expedici vedenou kapitánem Hectorem Barbossou, aby nalezla Fontánu mládí dříve, než si ji mohou Španělé nárokovat.
Kromě těchto hlavních rolí se ve filmu objevuje několik dalších pozoruhodných herců ve vedlejších rolích, včetně Judi Dench jako tajemné kněžky voodoo Madame Jollywood a Keitha Richardse, který se objeví v roli otce Jacka Sparrowa, kapitána Teague.